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Qu’est-ce que la SMA?

L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie rare, progressive et héréditaire qui provoque ou peut provoquer une faiblesse musculaire et d’autres symptômes dans divers organes. Cela conduit souvent les personnes atteintes de SMA à perdre des capacités motrices qu’elles avaient acquises. Certaines personnes atteintes sont donc dépendantes d’un fauteuil roulant ou ont aussi besoin d’une assistance respiratoire. En fonction de sa gravité, la SMA peut apparaître peu après la naissance ou ne pas se manifester avant l’enfance ou l’âge adulte. La SMA fait partie des maladies rares: les experts estiment qu’environ un nouveau-né sur 10 000 en est atteint.

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Comment apparaît la faiblesse musculaire?

Dans la SMA, certaines cellules nerveuses de la moelle épinière, appelées neurones moteurs ou « motoneurones », se mettent à dégénérer (voir Fig. 1). Ces cellules nerveuses sont responsables de transmettre les signaux du cerveau aux muscles et sont donc essentielles pour le contrôle de mouvements tels que s’asseoir, se tenir debout, marcher, prendre en main, écrire ou tenir sa tête droite, ainsi que pour la respiration et la déglutition. Si ces cellules meurent, ces signaux ne sont plus émis. Cela entraîne une faiblesse musculaire (atrophie musculaire) qui limite les mouvements et entraine aussi d’autres symptômes et problèmes tels que des contractures (enraidissement et réduction de l’amplitude des articulations) ou une scoliose (déviation de la colonne vertébrale).

 

L'amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire.

Fig. 1: L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie neuromusculaire. Dans la SMA, les motoneurones dégénèrent à cause du manque de protéine SMN, un important facteur de protection des nerfs. Les motoneurones sont des cellules nerveuses qui déploient des fibres nerveuses vers les muscles de tout le corps. Ces fibres transmettent des impulsions de mouvement du cerveau aux muscles. Il existe deux types de motoneurones, le premier est dit central et se situe dans le cerveau, il achemine le message initial du cerveau jusque dans la moelle épinière. Le second, dit périphérique, débute dans la moelle épinière et achemine le message de la moelle épinière jusqu’aux muscles: ses fibres nerveuses mènent, par exemple, au muscle biceps dans la partie supérieure du bras et peuvent déclencher des mouvements dans ce muscle. Comme la SMA entraîne des lésions et la mort des motoneurones, de moins en moins de signaux nerveux atteignent les muscles. Cela entraîne une faiblesse musculaire et une restriction des mouvements. Certains mouvements tels que prendre des objets en main ou marcher peuvent ne jamais être acquis ou devenir de plus en plus difficiles.

Quelle est la cause de la SMA?

La SMA est une maladie héréditaire. Elle est due à l’altération (mutation) ou à l’absence (délétion) du gène SMN1 sur le chromosome 5, qui donne le « schéma de construction » d’une protéine importante appelée la protéine de «survie du motoneurone» (SMN-Survival of Motor Neuron).

La protéine SMN est produite partout dans l’organisme et est nécessaire au fonctionnement de différentes cellules du corps. Elle est cependant particulièrement importante pour le fonctionnement et la survie des motoneurones - c’est pourquoi elle est souvent décrite comme un facteur de protection des nerfs. En cas de déficit en protéine SMN, les motoneurones «tombent malades» et finissent par mourir. Les muscles reçoivent de moins en moins d’impulsions nerveuses et ne peuvent plus fonctionner correctement; ils deviennent plus faibles et s’atrophient.

La SMA est causée par un déficit en protéine SMN. Cela est dû à une absence (délétion) ou à une altération (mutation) du gène SMN1.

Les chromosomes, situés dans le noyau de la cellule humaine, sont les porteurs de notre matériel génétique. Ils sont constitués de longs brins d’ADN (Acide Désoxyribonucléique), qui contiennent de nombreux gènes.

Chaque gène est un morceau d’ADN qui correspond à une information génétique particulière et contient, par exemple, le « schéma de construction » d’une protéine en particulier.

Une mutation est une modification spontanée et permanente du matériel génétique. La mutation peut se produire dans des cellules simples ou multiples du corps, ou dans des ovules ou des spermatozoïdes, ce qui peut alors induire une transmission héréditaire.

Une délétion est une mutation génétique caractérisée par la perte de matériel génétique sur un chromosome.

La première étape de l'expression d'un gène consiste à recopier son information sous la forme d'une molécule très proche de l'ADN, l'acide ribonucléique ou ARN. Lors de la transcription du gène, l’ADN est transcrit en ARN par un complexe d'une douzaine de protéines, l'ARN polymérase.

Ce morceau d’ARN est ensuite traité et les parties non-codantes (c’est-à-dire pas directement utilisables pour produire la protéine), appelées introns, sont découpées et éliminées afin qu’à la fin du processus de coupe, il ne reste que les segments d’ARN codants, les exons, liés les uns aux autres.

Ce processus est appelé «épissage» (splicing). A la fin du processus d’épissage, on obtient un morceau entier d’ARN qui ne se compose que d’exons. L’ARN fraîchement coupé est ensuite transporté dans le ribosome, une sorte d’«atelier d’assemblage des protéines ». Là, une protéine est produite sur le modèle de l’ARN. Ce processus est appelé «biosynthèse des protéines».

Les protéines assurent de nombreux rôles dans l’organisme: elles servent entre autres de matériaux de construction et de fonctionnement, régulent de nombreuses réactions métaboliques, combattent les infections ou transportent des nutriments et de l’oxygène. La protéine SMN est un facteur de protection des motoneurones.

Le rôle du gène SMN1 et du gène SMN2

En plus du gène SMN1, la plupart des individus possèdent également le gène SMN2, qui fabrique également la protéine SMN. Si le gène SMN1 est manquant (car supprimé) ou altéré (muté), le gène SMN2 peut «intervenir». Cependant, ce gène produit principalement des protéines tronquées et incomplètes et seulement une petite quantité de protéines SMN fonctionnelles.

Comme chez les personnes atteintes de SMA, le gène SMN1 ne peut pas fabriquer la protéine SMN, la quantité de protéine SMN dont elles disposent dépend, entre autres, du nombre de copies fonctionnelles du gène SMN2 qu’elles possèdent: plus les personnes atteintes de SMA ont de copies du gène SMN2, plus celui-ci pourra produire de protéines SMN fonctionnelles.

Bien qu’avec un nombre de copies plus élevé du gène SMN2, la maladie se déclare généralement plus tard et progresse plus lentement ou est moins grave, il n’est pas recommandé de prédire la gravité ou la progression de la SMA uniquement sur la base du nombre de copies du gène SMN2, car il peut y avoir d’importances différences en dépit d’un nombre égal de copies.

Le rôle du gène SMN1 et du gène SMN2

 

 

 

Fig. 2: la plupart des personnes non atteintes de SMA (à gauche), possèdent le gène SMN2 en plus du gène SMN1, même si la grande majorité des protéines SMN fonctionnelles produites par leurs cellules sont produites par le gène SMN1. Chez les personnes atteintes de SMA (à droite), le gène SMN1, manquant ou altéré, ne peut pas fabriquer de protéines SMN ; par conséquent, ces personnes ne possèdent que les protéines fabriquées par leur gène SMN2, qui sont en grande parties tronquées et non fonctionnelles. Remarque: pour des raisons de simplicité, l’étape de « biosynthèse des protéines » qui passe par l’ARN et la phase d’épissage avant la production de protéines est omise dans le diagramme

Que sont les copies de gènes?

En général, chaque gène du génome humain existe en deux copies: l’une héritée de la mère sur un chromosome, l’autre du père sur un autre chromosome. Cependant, certains gènes peuvent être présents en plusieurs copies sur un même chromosome (duplication de gènes).

Il peut être avantageux d’avoir plusieurs copies de certains gènes: les personnes atteintes de SMA qui possèdent plusieurs copies fonctionnelles du gène SMN2 fabriquent une plus grande quantité de protéine SMN et souffrent donc souvent d’une forme moins grave de la maladie.

Comment se transmet la SMA?

La SMA est une maladie autosomique récessive. Cela signifie que seules les personnes ayant hérité du gène SMN1 défectueux de leur mère et de leur père seront atteintes de SMA. Les parents qui portent une copie intacte et une copie défectueuse du gène SMN1 ne souffrent pas eux-mêmes de la maladie, mais sont porteurs de la disposition héréditaire à l’amyotrophie spinale.

  • Si un homme et une femme porteurs du gène SMN1 défectueux conçoivent un enfant ensemble, il existe un risque statistique de 25% à chaque grossesse que l’enfant développe la SMA. Par conséquent, même si les parents ont déjà un enfant atteint, la probabilité reste de 25% pour chaque grossesse suivante. (voir Fig. 2a).
  • Si l’un des parents est porteur du gène SMN1 défectueux, mais que l’autre ne l’est pas, il existe un risque statistique de 50% pour chaque grossesse que l’enfant hérite d’un gène SMN1 muté. L’enfant ne développera pas de SMA mais sera porteur du gène absent ou muté (Fig. 2b).
  • Si un parent est atteint de SMA mais que l’autre n’a pas de gène SMN1 défectueux, tous les enfants hériteront d’un gène défectueux et seront donc porteurs de ce gène mais ne seront pas atteints de SMA (Fig. 2c).
  • Si l’un des parents est atteint de SMA et que l’autre est porteur du gène SMN1 défectueux, il y a un risque statistique de 50% pour chaque grossesse que l’enfant soit atteint de SMA. La probabilité statistique qu’il n’ait qu’un seul gène SMN1 défectueux et qu’il soit porteur est également de 50% (Fig. 2d).
  • Si les deux parents sont atteints de SMA, tous les enfants seront également atteints de SMA (Fig. 2e).

Des études montrent qu’environ une personne sur 50 est porteuse du gène de la SMA (anomalie génétique SMN1). Les porteurs ne savent généralement pas qu’ils sont porteurs du gène absent ou muté et peuvent le transmettre à leurs enfants.

 

Désir d'avoir des enfants atteints de SMA

Si les parents d’un enfant atteint de SMA ont un autre désir d’enfant, ils peuvent demander un conseil génétique. Les parents y sont informés des options (par exemple, le diagnostic prénatal) et des risques éventuels.

Transmission de gènes autosomiques récessifs des parents aux enfants (la SMA est transmise de manière autosomique récessive).

Fig. 2a: transmission de gènes autosomiques récessifs des parents aux enfants (la SMA se transmet de manière autosomique récessive). Les deux parents sont porteurs du gène absent ou muté mais ne sont pas eux-mêmes atteints de la maladie. Statistiquement, leurs enfants ont une chance sur deux (50% de chances) d’être porteurs sans être atteints par la maladie; leurs enfants ont une chance sur 4 (25% de chances) d’hériter du gène modifié de leur père et de leur mère et d’être donc atteints de la maladie, tandis que leurs enfants ont aussi une chance sur 4 (25% de chances) d’hériter du gène non modifié de leur père et de leur mère et donc d’être ni porteurs ni atteints par la maladie. La probabilité que l’enfant soit atteint de SMA reste la même, à savoir 25% pour chaque grossesse – même si les parents ont déjà un enfant atteint de SMA.

Transmission de gènes autosomiques récessifs des parents aux enfants (la SMA est transmise de manière autosomique récessive).

Fig. 2b: un parent est porteur du gène défectueux, l’autre a deux gènes sains. Statistiquement, leurs enfants ont une chance sur 2 (50% de chances) d’hériter du gène muté et donc d’être porteurs, sans toutefois développer eux-mêmes la SMA.

Un des parents est atteint de SMA, l'autre a deux gènes sains.

Fig. 2c: un parent est atteint de SMA, l’autre a deux gènes sains. Tous les enfants seront porteurs sains mais ne seront pas eux-mêmes atteints de SMA.

un parent est porteur sain et l’autre a la SMA

Fig. 2d: un parent est porteur sain et l’autre a la SMA. Leurs enfants ont une chance sur 2 (50% de chances) de développer la SMA et une chance sur 2 (50% de chances) d’être des porteurs sains.

les deux parents ont la SMA

Fig. 2e: les deux parents ont la SMA. Dans ce cas, tous les enfants auront également la SMA.

Les différentes formes de SMA

L’amyotrophie spinale varie beaucoup d’une personne à l’autre. La SMA est donc une maladie dite «à spectre» (en anglais «Spectrum Disease»), dans laquelle la personne atteinte présente un large spectre de symptômes, et où l’évolution de la maladie varie beaucoup d’un sujet à l’autre. Les « limites » entre les différents types de SMA tels qu’historiquement décrits (voir Tab. 2) sont floues et il est impossible de prédire individuellement l’évolution de la maladie (pronostic) à partir de la seule classification des types. Certaines personnes atteintes présentent également des symptômes qui se situent entre les types décrits. Par conséquent, il est plus judicieux d’adapter le traitement des personnes atteintes de SMA à leur état fonctionnel et à leurs symptômes. On distingue ainsi les personnes qui ne peuvent pas se tenir assises (« non-sitters »), celles qui peuvent se tenir assises (« sitters ») et celles qui peuvent marcher (« walkers »). (voir Tab. 1). Un diagnostic précoce et le respect des «International Standards of Care for SMA» (SOC, «standard de soins» en français) (en anglais) et version web: https://smacare.guide/ (dernière consultation: 26.5.2021) sont souhaitables afin de pouvoir soigner et soutenir les personnes atteintes de manière optimale. Les «International Standards of Care for SMA» sont des recommandations en matière de suivi, de traitement et de thérapie de soutien (physiothérapie, réadaptation, etc.) pour la SMA. Des copies imprimées en allemand peuvent être commandées auprès de SMA Suisse (en allemand).

Capacités motrices réelles

Explication

Sujets ne pouvant pas se tenir assis

(non-sitters)

Station assise sans soutien impossible

Sujets pouvant se tenir assis

(sitters)

Station assise sans soutien acquise (pas de passage en position assise sans assistance!); marche sans soutien impossible

Sujets pouvant marcher

(walkers)

Marche et station debout sans soutien possibles

Tab. 1: classification de l’amyotrophie spinale (basée sur les «International Standards of Care for SMA»)

La SMA est une maladie dite «à spectre». L’expression et l’évolution de la maladie varient beaucoup d’un patient à l’autre, les nourrissons très gravement atteints atteignant souvent à peine l’âge de deux ans sans traitement. A l’autre extrémité du spectre se trouvent des personnes qui ne sont pas diagnostiquées avant l’âge adulte.

Traditionnellement, la SMA a été classée en trois ou quatre types, selon l’âge d’apparition de la maladie et l’étape motrice de développement la plus avancée acquise par la personne (voir Tab. 2). Dans environ 60% des cas, il s’agit d’une SMA de type I. L’apparition de la SMA à l’âge adulte (type IV) est beaucoup plus rare que les autres formes (non décrit dans le Tab. 2). En outre, il existe une autre forme de SMA (type 0) qui commence dans l’utérus, qui est très grave et le décès survient généralement avant l’âge de six mois, parfois dans l’utérus. Cette classification ne fournit aucune information sur les capacités motrices actuelles et réelles de la personne atteinte, ni sur les éventuelles limitations qui y sont associées.

SMA

Acquisition motrice la plus avancée atteinte

Age au début de la maladie

Résultats cliniques typiques

Type I

Werdnig-Hoffmann

Station assise jamais possible

0-6 mois

Hypotonie et faiblesse musculaire intenses, pleurs et toux faibles, difficulté à avaler – même sa propre salive, décès précoce dû à une insuffisance respiratoire et à une pneumonie par aspiration

Type II

SMA intermédiaire

Station assise possible, station debout jamais possible

7-18 mois

Retard de développement moteur, tremblement fin des mains, toux faible, contractures articulaires et scoliose

Type III

Kugelberg-Welander

Station debout et marche possible

Station debout et marche possible

Faiblesse musculaire d’intensité variable, crampes musculaires fréquentes, surmenage des articulations, perte de la capacité à marcher avec l’évolution de la maladie

Tab. 2: classification de l’amyotrophie spinale en 3 types (les types 0 et IV de la SMA, plus rares, ne sont pas décrits ici) - évolution naturelle, sans traitement

Quels sont les muscles affectés?

La SMA affecte différents muscles à des degrés différents. En général, la faiblesse musculaire est symétrique (c’est-à-dire que les côtés gauche et droit du corps sont touchés de la même manière), les muscles les plus proches du tronc (proximaux) étant les plus touchés - en particulier les muscles des hanches, du dos et des épaules. Dans la plupart des cas, la faiblesse musculaire est plus prononcée dans les jambes que dans les bras. Les muscles de la mastication et de la déglutition peuvent également être touchés. Très souvent, les muscles respiratoires sont également affaiblis.

Avec l’évolution de la maladie, la force musculaire diminue. Cela peut se produire assez rapidement chez les enfants ou adolescents par exemple lors de poussées de croissance, et se développer lentement à d’autres moments.

 

La SMA affecte l’ensemble du corps

La SMA n’affecte pas seulement les muscles squelettiques. En plus d’une mobilité de plus en plus réduite, les personnes atteintes de SMA peuvent avoir d’autres symptômes, tels que:

  • Problèmes de déglutition et d’alimentation
  • Faiblesse des muscles respiratoires et difficulté à expectorer, ce qui peut entraîner une susceptibilité accrue aux pneumonies et autres problèmes respiratoires. De simples infections respiratoires peuvent rapidement conduire à des situations d’urgence.
  • Scoliose (déviation de la colonne vertébrale) et déformations des os
  • Instabilité des hanches
  • Contractures (enraidissement et réduction de l’amplitude des mouvements) des articulations et des muscles
  • Problèmes gastro-intestinaux: par exemple, reflux gastro-œsophagien, constipation due à un manque de motilité intestinale
  • Fatigue, fatigabilité accrue
  • Diminution de la densité osseuse, propension aux fractures.
Résumé

L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie génétique rare qui entraîne une faiblesse musculaire et, selon sa gravité, d’autres symptômes tels que des problèmes respiratoires. Selon les personnes et formes de la SMA, la capacité à se tenir assis, à se tenir debout ou à marcher peut ne jamais être acquise, être sévèrement limitée, ou être perdue lors de la progression de la maladie. Cela a des conséquences variables sur l’autonomie et la mobilité dans la vie quotidienne, certaines personnes atteintes de SMA étant dans l’obligation d’utiliser un fauteuil roulant tout au long de leur vie et souffrant d’autres symptômes et complications tels que des difficultés respiratoires, une scoliose (déviation de la colonne vertébrale), des contractures (enraidissement des articulations), etc.

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